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免臨床機遇真相 經(jīng)典名方立項四大爭論

     即將在2017年7月1日起執行的《中華人民共和國中醫藥法》中的第三十條最受關(guān)注且討論度最高。第三十條規定，生產(chǎn)符合國家規定條件的來(lái)源于古代經(jīng)典名方的中藥復方制劑，在申請藥品批準文號時(shí)，可以?xún)H提供非臨床安全性研究資料。具體管理辦法由國務(wù)院藥品監督管理部門(mén)會(huì )同中醫藥主管部門(mén)制定。

　　所謂古代經(jīng)典名方，是指至今仍廣泛應用、療效確切、具有明顯特色與優(yōu)勢的古代中醫典籍所記載的方劑。而具體目錄由國務(wù)院中醫藥主管部門(mén)會(huì )同藥品監督管理部門(mén)制定。

　　爭論1 生產(chǎn)批文數量過(guò)多的古代經(jīng)典名方是否適用？

　　從表1可以看出，目前國產(chǎn)中藥批文數前20的產(chǎn)品對應的批文數都超過(guò)200個(gè)，可見(jiàn)中藥特別是中藥口服藥生產(chǎn)批文的重復申報問(wèn)題也非常嚴重。20個(gè)產(chǎn)品中，有3個(gè)是單方產(chǎn)品，其余17個(gè)都是復方，其中最經(jīng)典的方且批文數較多就是始見(jiàn)于宋《小兒藥證直訣》的六味地黃丸。

　　企業(yè)在經(jīng)典方立項時(shí)需要考慮目前該方劑及其組方所對應的產(chǎn)品獲批情況，特別注意收集同方異名數據，例如成分有三七和丹參的產(chǎn)品，目前上市的產(chǎn)品有三七丹參片、丹七片等。預計此數據有待《中成藥通用名稱(chēng)命名技術(shù)指導原則》正式執行才有望規范化。

　　爭論2 目標是中藥注冊6.1類(lèi)首家上市企業(yè)？

　　按2007年《藥品注冊管理辦法》，來(lái)源于古代經(jīng)典名方的中藥復方制劑注冊的分類(lèi)，要么是中藥6類(lèi)新藥“未在國內上市銷(xiāo)售的中藥、天然藥物復方制劑“中的6.1類(lèi)“中藥復方制劑”，要么就是中藥9類(lèi)“仿制藥”。

　　由于9類(lèi)仿制藥本身就是免臨床，因而免臨床的激勵對于6.1中藥新藥更有推動(dòng)力。鑒于9類(lèi)仿制藥將會(huì )面臨多家競爭態(tài)勢，生產(chǎn)企業(yè)做古代經(jīng)典名方的項目更多是奔著(zhù)獨家批文去的，即爭取6.1類(lèi)中藥首家上市的資質(zhì)。

　　根據咸達數據V3.2,2016年6.1類(lèi)中藥申報臨床和生產(chǎn)為歷史新低，這與2015年臨床自查核查有相關(guān)性，7月22日臨床自查核查名單6.1類(lèi)注冊申報共61個(gè)受理號，公告撤回36個(gè)，已經(jīng)制證完畢但無(wú)獲批生產(chǎn)預計是主動(dòng)撤回的受理號15個(gè)。只有1個(gè)產(chǎn)品金花清感顆粒目前進(jìn)入藥物臨床試驗數據現場(chǎng)核查計劃公告（第2號）。若古代經(jīng)典名方可以免臨床，那么這些自查核查撤回的產(chǎn)品若上了古代經(jīng)典名方目錄，是否就有望免臨床直接申報生產(chǎn)？同樣地，凡是獲批臨床且在古代經(jīng)典名方目錄的產(chǎn)品是否都可以直接申報生產(chǎn)了？

　　爭論3 經(jīng)典方申報需要做哪些準備？

　　雖然古代經(jīng)典名方的中藥復方制劑申報免臨床試驗資料部分，但是6.1類(lèi)新藥仍需要提供“綜述資料”“藥學(xué)資料”和“藥理毒理資料”。

　　 “綜述資料”的項目3立題目的與依據部分，中藥制劑應當提供處方來(lái)源和選題依據，國內外研究現狀或生產(chǎn)、使用情況的綜述，以及對該品種創(chuàng )新性、可行性、劑型的合理性和臨床使用的必要性等分析，包括與已有國家標準的同類(lèi)品種的比較，并且還要提供有關(guān)傳統醫藥的理論依據及古籍文獻資料綜述等。企業(yè)立項前需要進(jìn)行充分的文獻查新。

　　藥學(xué)研究資料要求對組方藥材進(jìn)行充分研究，包括“8.藥材來(lái)源及鑒定依據”、“9.藥材生態(tài)環(huán)境、生長(cháng)特征、形態(tài)描述、栽培或培植（培育）技術(shù)、產(chǎn)地加工和炮制方法等”、“10.藥材標準草案及起草說(shuō)明，并提供藥品標準物質(zhì)及有關(guān)資料”、“11.提供植物、礦物標本，植物標本應當包括花、果實(shí)、種子等”?？偟膩?lái)說(shuō)，這將利于對中藥材研究較為全面的企業(yè)，如康美藥業(yè)；對于擁有GAP基地或掌握道地藥材資源的生產(chǎn)廠(chǎng)家可根據自身的資源出發(fā)尋找相關(guān)的方劑。鑒于具有法定標準的中藥材、天然藥物可以不提供9～11項，藥典和部頒標準上藥材組合相關(guān)的方劑也可作為藥材標準積累較薄弱的企業(yè)立項選擇的方向。

　　對于企業(yè)來(lái)說(shuō)，需要耗時(shí)和花費的成本主要在——“藥學(xué)研究資料”的“13.化學(xué)成份研究的試驗資料及文獻資料”“14.質(zhì)量研究工作的試驗資料及文獻資料”“15.藥品標準草案及起草說(shuō)明，并提供藥品標準物質(zhì)及有關(guān)資料”“16.樣品檢驗報告書(shū)”和“17.藥物穩定性研究的試驗資料及文獻資料”，以及“藥理毒理研究資料”。

　　2016年起，CFDA對生產(chǎn)工藝核查越來(lái)越嚴格，建立生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標準與藥品療效的關(guān)系將是此類(lèi)項目的難題，而質(zhì)量標準中是否要建立指紋圖譜標準又是懸疑未決的爭議點(diǎn)。

　　由于古代經(jīng)典名方具體目錄仍待由國務(wù)院中醫藥主管部門(mén)會(huì )同藥品監督管理部門(mén)制定，短期內企業(yè)可以做的工作主要是文獻檢索，確定未申報且具備臨床意義、市場(chǎng)潛力大、組方嚴謹等評估條件的經(jīng)典方，并根據所選擇的經(jīng)典方開(kāi)展前期文案研究。

　　爭論4 兒童方機會(huì )何在？

　　兒童臨床難度較大，經(jīng)典方免臨床將會(huì )激勵中成藥企業(yè)積極布局兒童藥市場(chǎng)。然而兒童藥專(zhuān)屬的方書(shū)有限，上文提及的《小兒藥證直訣》就是一本較為經(jīng)典的兒科專(zhuān)著(zhù)，其中卷下共117方，附方15方；閻氏小兒方論譯注40方。

　　我國傳統醫學(xué)常常會(huì )出現糟粕與精華共存的現象，企業(yè)需要初步排除一些方，如止汗散——“上用故蒲扇灰，如無(wú)扇，只將故蒲燒灰研細，每服一二錢(qián)，溫酒調下，無(wú)時(shí)”這類(lèi)難以產(chǎn)業(yè)化的方。此外，含有小毒類(lèi)藥材的方也要慎選。

　　我國古代兒科專(zhuān)著(zhù)所治療的疾病還是以發(fā)熱、瘡疹、胃腸不適和上呼吸道疾病為主，此類(lèi)產(chǎn)品目前已上市不少獨家產(chǎn)品。目前我國兒科藥更缺的是以西醫為治療疾病體系所對應的疾病用藥，經(jīng)典方想要在兒科市場(chǎng)中有所斬獲，必須要以現代醫學(xué)體系做進(jìn)一步研究。

　　總結>>>

　　古代經(jīng)典名方作為中醫藥行業(yè)的機遇，預計一個(gè)項目研發(fā)成本在200萬(wàn)～300萬(wàn)元之間。在目錄與相關(guān)細則尚未確定之前，中藥生產(chǎn)企業(yè)短期內應先做好組方、疾病、市場(chǎng)的研究，前期先鎖定幾個(gè)目標產(chǎn)品。